近年来肺癌的诊疗发展迅速，尤其是以PD-1/PD-L1检查点抑制剂为代表的免疫治疗，为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）带来显著的临床获益，特瑞普利单抗在肺癌领域开展着多项临床试验，有望成为晚期NSCLC治疗新选择。年10月5日，中医院王洁教授和吕宁教授的研究团队在《JAMANetworkOpen》期刊发表原创性研究，探讨了特瑞普利单抗在晚期NSCLC患者中的安全性、抗肿瘤活性及药代动力学，并评估了新型PD-L1免疫组化检测抗体JS的实用性[1]。王志杰教授、应建明教授、徐佳晨医生、袁培医生作为联合第一作者，为文献发表贡献了重要力量。JAMANetworkOpen（JCR，IF5.）是JAMA旗下子刊，是一本国际性的、经过同行评审的、开放访问的医学期刊，以发表高质量临床医学、基础医学等领域研究为宗旨。
结果显示，特瑞普利单抗在晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控安全性。通过新型PD-L1检测抗体JS评估来看，PD-L1表达大于50%的患者良好的长期生存和持久应答。JS检测的PD-L1表达与其他3种常用且已经过验证的PD-L1染色测定法高度一致。该研究结果丰富了抗PD-1/PD-L1治疗的多样性，并为病理学提供可互换的测定方法。
研究背景越来越多的证据支持PD-1/PD-L1单抗以单药或联合化疗的形式用于NSCLC患者的一线或挽救治疗。同时，PD-1/PD-L1单抗与新型药物的联合也正在不断探索之中。特瑞普利单抗作为一种新型抗PD-1人源化免IgG4单克隆抗体，一些Ⅰ/Ⅱ期临床试验已经表明，该药在晚期黑色素瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌和晚期胃癌患者中表现出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。
作为一项Ⅰ期临床试验，本研究对特瑞普利单抗治疗NSCLC的安全性和抗肿瘤活性进行了初步研究，评估了两种培养规模的单抗制备过程（L或L）获得的特瑞普利单抗的药代动力学。
已有研究证实，PD-L1高表达与抗肿瘤反应、预后之间存在显著正相关，如通过SP检测发现，PD-L1表达大于50%的转移性黑色瘤患者具有更好的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位总生存期（OS）。JS是一种新型PD-L1免疫组化检测（IHC）抗体，主要染色细胞膜和细胞质，专门为指导特瑞普利单抗的使用而开发。目前尚不清楚JS是否可用于区分特瑞普利单抗应答反应，也不清楚与其他PD-L1检测抗体的一致性如何，在本研究中一并进行科学探索。
研究方法在年9月21日至年6月5日期间，共入组41例至少三次既往治疗后进展的晚期NSCLC患者，入组后被分成两组，分别接受两种培养规模的单抗制备过程（L或L）获得的特瑞普利单抗治疗，通过静脉输注以3mg/kg固定剂量给药。在初次接受单剂量特瑞普利单抗后的28天内，若未出现副作用且可获益时，后续每两周给药一次。
在年9月21日至年9月27日期间，收集例NSCLC患者的活检标本，用于对比分析JS与其他PD-L1检测抗体（22C3、28-8、SP）。
主要结局是安全性、药代动力学、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），统计学分析方法是t检验、Mann-Whitney检验、Spearman相关性检验。
研究结果患者特征
共入组41例患者，其中20例在L下接受特瑞普利单抗治疗（A组），21例在L下给药（B组）。
药代动力学
共35例患者完成了药代学分析，一次剂量给药后的药物暴露量AUC(0-t)平均值分别是.28(.17)μg/mL.h（A组）、.42(.58)μg/mL.h（B组）（见图1）。
图1药代动力学结果
安全性最常见的治疗相关不良反应为皮疹（6例），淀粉酶水平升高（5例）和天冬氨酸转氨酶水平升高（5例）。仅1例患者出现3~4级治疗相关不良反应，未出现治疗相关死亡（见表1）。
表1治疗相关的不良反应
抗肿瘤活性截止至年9月27日，28例患者（A组16例、B组12例）完成了至少一次治疗后评估，被纳入分析。中位随访时间是14.9个月，ORR是7.1%，DCR是39.3%，中位治疗时间是4.0个月。中位无进展生存期（PFS）是2.8个月，OS是13.8个月（见图2）。
图2中位PFS（左）；中位OS（右）
PD-L1表达（JS抗体）与临床结局的相关性28例患者中有23例检测了PD-L1表达，其中有3例肿瘤比例分数（TPS）大于等于50%，2例1%至49%，18例小于1%。3个亚组的ORR分别是33.3%、0%、5.6%，DCR分别是66.7%、0%、27.8%，中位PFS分别是11.2个月、2.3个月、2.8个月。
JS与其他检测抗体配对比较共收集到例晚期NSCLC患者的肿瘤标本。以1%TPS为分界点，22C3、28-8、SP、JS阳性率分别是8.2%，46.6%，48.0%，38.4%；以50%TPS为分界点，22C3、28-8、SP、JS阳性率分别是13.7%、13.4%、11.8%、13.4%。以1%和50%为分界点，四种抗体之间的一致率分别是80.8%至89.5%、93.3%至95.5%（见图3）。
图3JSIHC染色法与其他染色法配对比较结果
讨论本研究不良反应、三级或四级治疗相关不良反应的发生率与其他同类研究相似，中位PFS与OS也与晚期NSCLC免疫抑制剂治疗的既往研究一致。本研究中，10例（24.4%）患者既往接受了至少三线治疗，11例（26.8%）有与免疫检测点抑制剂治疗响应程度较低相关的基因改变，如EGFR变异、ALK扩增、JAK丢失、DNMT3A变异等，且仅20%入组患者呈现PD-L1高表达，因此这可能是本研究中ORR相对低的原因。值得欣喜的是，截至数据收集日，5位（17.9%）患者仍在治疗中。
PD-L1表达超过50%亚组的ORR达33.3%，与KEYNOTE-、KEYNOTE-、CheckMate/等研究的ORR一致。在排除EGFR变异患者后，PD-L1表达不同的亚组间可以观察到明显差异，提示通过JS染色检测PD-L1表达与特瑞普利单抗临床结局之间呈现正相关。
总体来说，该单臂开放标签I期试验显示，特瑞普利单抗用于晚期NSCLC治疗安全可控，疗效显著，也待于大规模临床试验进一步证实。
专家点评王洁教授
中医院
主任医师协和医大长聘教授博士生导师
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程
获有突出贡献中青年专家称号
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肉瘤专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO常务理事
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率已经高居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康。晚期肺癌的治疗在经历了化疗时代、分子靶向治疗时代之后，目前已经全面进入以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗时代，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫疗法在非小细胞肺癌治疗领域已被纳入一线治疗。
在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中[2]，免疫治疗在众多疗法中也格外亮眼，多款免疫新药被推荐用于NSCLC的一、二线治疗，在EGFR突变阳性的晚期NSCLC治疗部分，TKI耐药后治疗也做了进一步说明。指南在注释部分新增CTONG研究数据，增加艾氟替尼、特瑞普利单抗联合化疗二线治疗的相关研究内容。此外，WCLC会议上发表的一项特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性TM阴性晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR达50%，DCR达87.5%。中位DoR为7.0月，整体人群PFS达7.0月，PD-L1表达阳性患者PFS可达8.3个月，且3级以上免疫相关不良事件发生率仅为7.5%。多个Ⅲ期临床研究正在探讨化疗联合免疫治疗在EGFR-TKI耐药患者中的地位。除该类患者外，特瑞普利单抗全面布局肺癌，分别针对一线NSCLC非鳞/鳞癌、一线SCLC、NSCLC新辅助治疗的研究也在积极开展。
在本研究中，特瑞普利单抗在晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控安全性，PD-L1表达大于50%的患者良好的长期生存和持久应答。这是特瑞普利单抗用于经过多线治疗的晚期NSCLC患者的安全性、抗肿瘤活性及药代动力学的首次报道，同时也验证了新型PD-L1检测抗体JS的实用性。
特瑞普利单抗作为我国首个获批的抗PD-1单抗，已在全球开展了多项临床研究，积极探讨在不同肿瘤领域的疗效及安全性。期待开展更多临床试验来确认免疫检查点抑制剂在此类肺癌患者人群中的应用，不断为患者带来更多获益。
参考文献：
[1]Wang,Z.,etal.Safety,AntitumorActivity,andPharmacokineticsofToripalimab,aProgrammedCellDeath1Inhibitor,inPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer:APhase1Trial.JAMAnetworkopen,.3(10),e.
[2]中国临床肿瘤学会.非小细胞肺癌诊疗指南.
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