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ALK-TKI如何变迁？未来前景又如何？且听高蓓莉教授深度解读。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）重要的治疗靶点。年发现EML4-ALK融合基因后，靶向药物应运而生，为ALK阳性NSCLC患者的治疗开启了新篇章。国际上第一，二和三代ALK靶向药均已获批。目前国内获批一线治疗的药物有一代克唑替尼、二代阿来替尼、塞瑞替尼。
凭借着高效的靶向药诞生，ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗发生翻天覆地变化——走向“慢病化”时代。“医学界”诚邀上海交通大医院呼吸科高蓓莉教授分享ALK阳性晚期NSCLC治疗的相关见解以及临床实践经验。
“钻石突变”靶向药物变迁年，Soda教授在NSCLC样本中首次发现EML4-ALK融合基因，后来小鼠实验证明该基因具有强烈的致癌性。目前发现ALK存在27种融合形式，主要的融合伴侣基因是EML4，且所有ALK基因融合都发生在第20号外显子编码的一段序列，包含完整的酪氨酸激酶结构域，具有致癌性[1]。正常情况下TKI药物与EML4-ALK受体凹槽中ATP（三磷酸腺苷）口袋区结合，竞争性抑制ATP结合，产生抗肿瘤作用。
高蓓莉教授介绍道：“国际上，NSCLC患者中ALK突变发生率为5%左右，中国人群中大概是5%-8%。尽管ALK阳性NSCLC在肺癌中占比很低，但在我国每年新发病例数仍然接近例。在ALK抑制剂问世之前，这一类型的患者预后很差。临床研究显示，其对化疗的客观缓解率（ORR）只有25%。随着医学科技的不断发展，近几年ALK抑制剂也是更迭换代，ALK阳性晚期NSCLC患者的诊疗取得了巨大突破。”
年，首个ALK-TKI克唑替尼获批，PROFILE研究证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗，中位无进展生存期（PFS）显著延长（10.9个月vs7.0个月，P0.），ORR显著提高（74%vs45%，P0.）[2]。针对ALK阳性亚裔人群的研究PROFILE研究也达到了主要研究终点[3]。
随着二代ALK-TKI一线数据的相继公布，ALK阳性晚期NSCLC的治疗逐渐进入“2+X”治疗时代。相比一代ALK-TKI，二代ALK-TKI作用靶点更为精准，选择性更高。《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》（版）指出：在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究ALESIA[4]的结果与ALEX[5]一致，阿来替尼组PFS显著延长（中位PFS未到达vs11.1个月，HR0.22，P＜0.）(图1）。基于该研究结果，我国国家药品监督管理局（NMPA）于年批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。由于阿来替尼一线治疗中位PFS时间为34.8个月，本指南将其作为ALK阳性患者一线治疗的Ⅰ级优选推荐（表1）。
图1.ALESIA研究PFS结果
表1.中国临床肿瘤学会版非小细胞肺癌诊疗指南中对ALK融合阳性非小细胞肺癌的治疗推荐
晚期肺癌之“殇”——脑转移，不再无药可解脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一，且肺癌伴脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月。如何改善肺癌伴脑转移患者的生活质量、延长生存时间是每一个临床医生亟待解决的现实问题。
虽然一代ALK-TKI克唑替尼疗效显著优于化疗，也带给了患者可观的获益，但是克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展，大约40%患者出现脑转移。由于克唑替尼、塞瑞替尼都是血脑屏障外排泵P-糖蛋白的底物，中枢神经系统（CNS）渗透性较低，无法达到有效的药物浓度，因此脑转移疗效控制不佳。研究显示，基线有脑转移的晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗后其颅内ORR仅18%，12周颅内疾病控制率56%。因此，如何进一步提高ALK-TKI的疗效以及控制脑转移、降低患者死亡率成为临床