撰文：珍奇
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本文介绍了一项名为TRACERx（TrackingCancerEvolutionthroughTherapy）的纵向观察研究，该研究可在临床环境中追踪从原发疾病到癌症复发的过程。通过多区域纵向采样，TRACERx已详细阐明了非小细胞肺癌（NSCLC）和透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的肿瘤和免疫微环境的进化过程。此外，TRACERx还揭示了在治疗佐剂的条件下，靶向克隆性新抗原和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的潜在治疗用途，这可作为最小残留疾病检测工具转化至临床应用中。
在过去的十年里，随着基因测序技术的普遍化发展，肿瘤进化的研究也有了显著进展。这种技术发展塑造了我们对肿瘤多样性和进化过程的理解，同时基因和非基因变异也为肿瘤内异质性提供了基础。年4月1日，一篇名为“TrackingCancerEvolutionthroughtheDiseaseCourse”的综述发表于杂志《CancerDiscovery》，本篇综述总结了过去癌症进化追踪的纵向分析经验、未来该领域研究在其他肿瘤中的重要性以及该领域中突出的问题，这为未来十年的癌症进化研究提供了思路。
TRACERx研究的主要目的是为了确定肿瘤内异质性的程度，并建立其与临床结果及癌症复发时辅助治疗影响的关系。手术切除样本的多区域取样和测序可对肿瘤内异质性进行详细的评估，然而为了确保临床安全，大多数发病时的取样方式仅限于单病变活检。而且如果患者患有合并症，或体内存在高风险疾病部位，则还需避免进行侵入性活组织检查。TRACERx研究则涉及对原发性和复发性疾病的取样，它可从液体样本中分离ctDNA和循环肿瘤细胞（CTC）进行“液体”活检，这种分析方法可以以一种不局限于单一疾病部位的方式捕捉遗传异质性。但目前，关于临床患者及其癌症基因组的大规模纵向前瞻性研究仍然是罕见的，科研和临床方面的需求都尚未得到满足。
TRACERx研究计划已经启动了全国性的研究基础设施，它将外科肿瘤学、病理学、放射学和医学肿瘤学等多项学科联系起来，医院站点建立的特定试验程序对肿瘤进行取样，以便在进行ctDNA和CTC分析的同时进行详细的基因组和免疫分析。同时，TRACERx使用了集中式数据库跟踪样本，这可实现对所有站点的样本监督，并定期收集详细的病例报告，以记录患者的一般医疗和肿瘤病史。在辅助治疗环境中，患者可以根据疾病的分期，医院场所获得标准化辅助治疗方案，以最大限度减少治疗方法的差异。通过这些手段TRACERx建立了一个独特的临床、病理和科学数据集。
长期以来，肿瘤内异质性一直被认为是进化过程在癌症发展过程中发挥作用的证据。Nowell提出了癌症内的表型异质性，Goldie的假说认为基因组不稳定性、肿瘤异质性和耐药性之间存在联系，他们的早期观察都支持了肿瘤生物学中的达尔文克隆进化过程。在TRACERx之前，人们认为是突变和体细胞拷贝数变异在肿瘤内的显著异质性（SCNA）导致了肿瘤内异质性。对不同癌症类型SCNA的探索表明，就生存率和治疗耐药性而言，SCNA的存在、基因组不稳定性和不良的临床结果之间存在关联。在年发表的前瞻性研究中，患者的多区域测序分析表明了肿瘤内异质性的临床意义。分析结果显示，SCNA的异质性（而非突变）预示着不良结果。通过多区域肿瘤取样检测，研究者发现这种异质性可能反映了染色体不稳定性（CIN）的动态性质，也说明了CIN在肿瘤进化中的临床重要性。
免疫微环境在肿瘤进化中起着关键作用，积极的选择作用有利于癌细胞的免疫逃逸。其中HLA位点的突变和缺失、抗原性递呈机制的破坏以及新抗原的丢失可能是由于DNA拷贝数丢失、转录抑制和表观遗传沉默所引起的。临床和实验数据表明，功能性抗肿瘤免疫对进化中的肿瘤亚克隆施加了强大的选择压力。
TRACERx肺部研究的结果正在向临床应用转化，以证明其改善NSCLC的早期检测、预后和治疗干预方法方面的临床效用。微创循环生物标志物(如ctDNA和CTC)的开发旨在通过微量残留疾病(MRD)监测和临床结果预测来改善早期发现复发的方法。鉴别术后有复发风险的NSCLC患者，可能将有助于鉴别患者在辅助治疗中效果，并避免不必要的治疗以及对于疾病复发风险较低的患者的毒性。
尽管TRACERx的目的是建立肿瘤内异质性与临床结果之间的关系，但我们尚不了解克隆性与治疗中可采取的措施的相关性。DARWINII是一项多臂非随机II期试验，它通过肿瘤内异质性来确定抗肿瘤反应和耐药性，并以此研究新抗原和肿瘤内异质性对抗PD-L1治疗的反应，以及针对克隆或亚克隆可行改变的靶向治疗患者的预后情况。在该试验中，在TRACERx肺部研究中复发的患者或有原发性NSCLC多区域测序数据的患者是符合要求的。患者可根据其可靶向的遗传学改变进行分层治疗，治疗前后的取样将有助于研究免疫和靶向治疗的耐药性。对于反应和耐药性的预测生物标志物的纵向监测也可以在未来指导患者分层和联合治疗。
在过去的十年中，我们对癌症进化的认识有了显着提高。但目前在该领域仍有很多未解决的问题，其中包括：
染色体不稳定性在疾病过程中的作用
非遗传变异与肿瘤进化
治疗靶点的抗肿瘤免疫反应
肿瘤演变轨迹的临床相关性
观测数据的功能验证和翻译验证
癌症研究的纵向及前瞻性以及综合性临床研究。
在未来，这些问题仍有待更深入研究来解答。
教授介绍：
CharlesSwanton，英国肿瘤学和癌症研究的临床医师科学家，伦敦FrancisCrick研究所的高级小组负责人，皇家学会纳皮尔教授，伦敦大学学医院胸腔内科肿瘤学家，英国癌症研究（CRUK）肺癌卓越研究中心的代表以及英国癌症研究的首席临床医生。Swanton的研究着重于将实验室研究与临床工作相结合，对肿瘤随时间可空间的演变过程进行研究。他协助定义了实体瘤的分支进化史，以新的癌症突变或染色体不稳定形式驱动癌细胞间变化的过程，以及这种癌症多样性对有效免疫监测和临床结果的影响。
参考文献：
ChrisBailey,JamesR.M.Black,JamesL.Reading,KevinLitchfield,SamraTurajlic,NicholasMcGranahan,MariamJamal-HanjaniandCharlesSwanton.TrackingCancerEvolutionthroughtheDiseaseCourse.CancerDiscovApril1(11)(4)-;DOI:10./-.CD-20-
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