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病例分享：冷开医院东院
病例点评：史光医院东院手术是早期肝癌根治性治疗手段，但并不是所有接受根治性手术治疗的患者都具有良好预后。对于高复发转移风险患者，综合治疗是其获得长生存的关键。本次分享的这例患者初诊时影像学为Ⅰa期肝癌，但存在高复发风险因素，术后反复局部复发，经历多次局部处理联合“索拉非尼-瑞戈非尼”全程管理模式延长了患者生存。
病例介绍冷开明主治医师，医学博士医院东院肝胆胰外科青岛市优秀青年医学医院协会肝胆胰数字医学及荧光导航医学分会委员目前以第一作者发表SCI论文5篇，单篇最高影响因子14.6分（《Hepatology》），发表中华系列及国家级论文3篇。
入院情况及检查
患者女性，53岁，年1月3日因“查体发现肝占位半月”入院。既往乙肝病史3年余。入院查体无明显阳性体征。化验肝肾功能大致正常。AFPIU/ml，CEA1.94ng/ml。腹部增强CT扫描提示肝脏Ⅳb及Ⅴ段可见一大小5cm×5cm肿物，增强扫描呈快进快出表现，符合肝癌表现。临床诊断：原发性肝癌（BCLC分期：A期；CNLC分期Ⅰa期）。
初诊Ⅰa期肝癌——手术
年1月5日于全麻下行肝Ⅳb+部分Ⅴ段切除+胆囊切除术，手术顺利，术中出血ml。术后病理：（左半）肝细胞肝癌（Ⅱ级），肿瘤大小7cm×5cm×4.5cm，癌组织累及肝被膜，并侵及临近胆囊组织浆膜面，一处可见胆管癌栓，未见癌组织侵犯神经，肝切缘（－）；慢性胆囊炎，浆膜面见癌组织累及。术后1月复查影像，病情稳定（图1）。术后4月复查发现肝左内叶肿瘤复发（图2）。年5月24日于行肝左内叶肿瘤微波消融术。消融术后1月复查腹部b超提示肝癌术后改变，肝内未见明显肿瘤复发。
图1.腹部强化CT（年2月）示肝癌术后改变
图2.腹部强化CT（年5月）示肝癌术后，肝左内叶肿物
肝脏局部孤立新发病灶——再次手术切除
年1月8日复查强化CT发现肝左叶单发占位性病变（图3）。于年1月11日再次行肝部分切除术。术后病理：肝细胞肝癌（Ⅱ级），可见脉管内癌栓，未见癌组织侵犯神经现象，癌组织未累及肝被膜及手术切缘，其余肝组织成结节性肝硬化。
图3.腹部强化CT（年1月）示肝癌术后改变，肝左叶占位性病变
局部再次复发——进入晚期一线
年6月患者复查核磁共振提示肝癌术后改变，肝右后叶可见肿瘤复发（图4）。于6月18日行肝右后叶肿瘤微波消融术，同时给予索拉非尼口服治疗。3个月后复查腹部CT提示肝癌术后改变，肝内未见肿瘤复发（图5）。
图4.肝脏核磁（年6月11日）示肝右叶病变
图5.腹部强化CT（年9月27日）示肝癌术后改变，肝内未见肿瘤复发
一线治疗进展——更换瑞戈非尼
年3月10日复查CT提示肝内可见多发新发病灶（图6）。CNLC分期：Ⅲa期。年4月7日行经导管动脉栓塞化疗（TACE），同时改用瑞戈非尼口服治疗。年9月22日复查，腹部强化CT示肝癌术后改变，肝内肿瘤消失（图7）。影像学评效完全缓解（CR）。年12月22日CT示肝癌术后改变，可见肝内肿瘤复发（图8）。年1月7日局部行TACE治疗，同时加用卡瑞利珠单抗（Q3W）。患者治疗期间AFP变化如图所示（图9）。
图6.腹部强化CT（年3月10日）示肝内多发新发病灶
图7.腹部强化CT（年9月22日）示肝内病灶未见显示
图8.腹部强化CT（年12月22日）示肝内肿瘤复发
图9.患者AFP变化趋势图
病例点评史光军外科学博士，博士生导师，教授医院东院肝胆胰外科主任德国Neuss医院访问学者美国Florida医院访问学者国际肝胆胰协会中国分会委员国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员中国医师协会微无创医学专业委员会肝胆外科专业委员会医院协会肝脏外科学分会副主任委员山东省医师协会肝胆外科医师分会副主任委员山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会副主任医院协会肝脏外科学分会副主任委员山东省抗癌协会胰腺肿瘤分会常务委员青岛市医学会外科学分会副主任委员青岛市抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员《腹部外科》编委、《临床普外科电子杂志》编委
专家点评
这是一例初诊时影像学分期较早的患者，临床分期Ⅰa期，给予手术治疗。术后病理提示患者肿瘤大小7cm×5cm×4.5cm，癌组织累及肝被膜，并侵及临近胆囊组织浆膜面，一处可见胆管癌栓。这些均是不利的预后因素，因此后续患者短期内局部复发，但均可以通过局部方式（消融、手术切除）予以控制。在1年半的时间中，患者经历2次手术、1次消融。因此在年6月患者肝内再次复发时，考虑到局部治疗效果有限，在消融的基础上联合靶向药物索拉非尼，为患者带来了8个月的无进展生存期（PFS）。
年3月患者肝内出现多个新发病灶，根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）[1]，患者疗效评价为疾病进展（PD）。结合指南及我国医保政策，瑞戈非尼是得到指南推荐且性价比较高的二线治疗药物，是NCCN指南[2]、CSCO指南[3]Ⅰ级推荐的标准二线用药，推荐依据是国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期RESORCE研究[4]的阳性结果。该研究将患者按2∶1随机入组给予瑞戈非尼或安慰剂治疗，结果显示，对于既往能耐受索拉非尼且治疗后进展、肝功能Child-PughA级肝癌患者，瑞戈非尼组中位总生存期（OS）达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。后续探索性分析显示，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼（N）治疗，进展后使用瑞戈非尼（S）的患者中位OS长达26个月，较对照组19.2个月显著延长了6.8个月[5]。这也是肝癌“N-S”全程管理模式的依据。本例患者一线治疗进展后进行TACE治疗并更换瑞戈非尼。TACE可引起肿瘤局部缺氧，诱导VEGF升高，促进新生血管形成，加重缺氧；瑞戈非尼可作用于VEGFR等血管生成靶点，起到抗肿瘤转移的作用，与TACE机制互补，协同增效。真实世界研究结果显示瑞戈非尼联合TACE可以延长患者生存，具有临床获益，3/4级不良反应发生率约15.8%[6]，耐受性良好。该患者进入二线治疗后肿瘤得到明显控制，影像学几乎达到CR，AFP显著下降，PFS超过8个月。
肝癌二线治疗从无到有，从单一用药到联合治疗，目前仍有很多联合治疗方式在探索中。该例患者也提醒我们，初诊时临床分期较早的患者不一定都具有良好预后，需要结合术后病理判断其复发转移风险。高复发风险患者尽早干预。
参考文献[1]EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedRECISTguideline(version1.1)[J].EurJCancer,;45:-47.
[2]NCCN肝胆肿瘤指南（.V3）.
[3]中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（）.
[4]BruixJ,QinSK,MerleP,etal.Regorafenibforpatientswithhepatocellularcarcinomawhoprogressedonsorafenibtreatment(RESORCE):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,;(64):56-66.
[5]FinnRS,MerleP,GranitoA,etal.Out